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近日，華東理工大學藥學院，生物反應器工程國家重點實驗室，上海市細胞代謝光遺傳學技術前沿科學研究基地趙玉政教授、楊弋教授以及上海市第四人民醫院王從容主任合作，在國際權威學術期刊《細胞-代謝》發表了題為“超靈敏傳感器揭示了生理和疾病中乳酸代謝的時空景觀”的技術長文，報道了一種高性能的乳酸監測成像新技術，實現了在活細胞、亞細胞和在體水平對乳酸代謝的原位、實時、定量動態追蹤，并在乳酸空間分布、調控網絡、藥物篩選、臨床診斷方面取得了重要突破。
傳統認為，乳酸是糖酵解途徑產生的代謝廢物和能量代謝中的“丑小鴨”，但這種觀念正在逐步發生改變。越來越多的研究表明乳酸是重要的能量燃料、合成砌塊和信號分子，是具有多種關鍵作用的代謝“明星”，在生理和病理過程中發揮重要作用。
然而，乳酸代謝呈現劇烈的動態變化和復雜的空間分布，傳統的生化方法難以實現活細胞和在體水平的動態追蹤。因此，迫切需要建立一種面向活細胞和在體的、高時空分辨的乳酸代謝監測新技術。
遺傳編碼的熒光探針是解決這一技術難題的神兵利器。聚焦細胞代謝監測國際前沿領域，研究團隊已針對細胞內關鍵輔酶NADH、NAD+、NADPH以及乳酸等，研發了系列高性能代謝熒光探針以及“高通量”與“全景式”活細胞代謝監測分析方法，成為該研究領域的重要標桿。
此次，研究團隊基于理性設計和定向進化等策略，獲得高特異、高響應、超靈敏的乳酸熒光探針FiLa，在乳酸監測分析的分辨率、準確度、便捷性方面具有顯著優勢，是能量代謝分析技術領域的重磅研究。
利用FiLa探針，作者首先繪制了亞細胞乳酸代謝圖譜。現有觀念一般都認為乳酸定位于細胞漿，或者被作為廢物排放。上世紀90年代末研究者發現線粒體中存在乳酸脫氫酶，由此線粒體內是否存在乳酸這一問題引發了一系列研究和激烈討論。利用FiLa探針，研究團隊率先報道細胞核內乳酸水平與細胞漿水平相近，而線粒體內乳酸水平遠高于細胞漿和細胞核。這一發現解決了該領域爭議了幾十年的重要科學問題，同時首次使人們觀察到，人體細胞內乳酸具有更加豐富的代謝命運，從而打開了乳酸代謝研究的新窗口。
接下來，研究團隊基于FiLa探針建立了活細胞水平藥物高通量篩選方法，發現乳酸是感知各種代謝活動的關鍵樞紐。研究團隊進一步利用FiLa探針對I型糖尿病和II型糖尿病小鼠開展了活體動物成像研究，并建立了基于FiLa探針的高通量臨床樣本即時檢測技術，分別測定了成人隱匿性自身免疫性糖尿病（I型糖尿病的一類分型）、II型糖尿病、母系遺傳性糖尿病伴耳聾（MIDD）患者以及健康人的體液乳酸水平，發現MIDD糖尿病人尿液中乳酸水平升高。
由于MIDD患者的發病年齡和臨床表現缺乏顯著的區分度，經常被誤診為I型或II型糖尿病，發現尿液乳酸顯著升高可能作為該疾病的潛在篩查標志物，這將為臨床診斷提供重要依據。
總的來說，該研究不但發展了具有廣泛應用前景的乳酸代謝監測技術，解決了關于乳酸代謝的長期爭議，引出一系列前沿研究問題，并且為生命現象解析、疾病機制探索、創新藥物發現、疾病快速診斷等生命醫學領域提供了創新性的研究工具，助力人民生命健康。
華東理工大學藥學院博士后李寫、王傲雪、鄒葉君、李婷，博士研究生黃立、陳偉才，以及上海市第六人民醫院張宜男副研究員、華東師范大學徐凌燕研究員為本研究的主要完成者。華東理工大學趙玉政教授、楊弋教授和上海市第四人民醫院王從容主任為共同通訊作者。
標簽： 高性能乳酸監測成像
