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在人類進化過程中，新皮層的擴張與智力的提高和認知功能的改善密切相關(guān)。這種擴張的一個關(guān)鍵方面是大腦皮層溝回的形成，它使擴張的皮質(zhì)表面積能夠適應有限的顱骨空間。這些進化特征主要依賴于多種神經(jīng)干細胞和祖細胞亞型及其神經(jīng)源性分裂產(chǎn)生的更多數(shù)量的皮層神經(jīng)元。近年來，許多研究都揭示了外放射狀膠質(zhì)細胞（oRG）與大腦皮層溝回形成有重要的聯(lián)系，一是因為oRG作為人腦中大量存在的神經(jīng)前體細胞，增加了神經(jīng)祖細胞的種類和數(shù)量，二是oRG給神經(jīng)元提供了更多的徑向遷移的路徑，從而促進皮層的擴張及溝回的形成。然而，大腦皮層折疊的分子和細胞機制仍然知之甚少。
2022年11月22日，中國科學院動物研究所焦建偉研究組在Cell Discovery 雜志上發(fā)表了題為Human SERPINA3 induces neocortical folding and improves cognitive ability in mice的研究論文。這項研究發(fā)現(xiàn)人源基因SERPINA3促進了小鼠皮層的擴張和折疊的產(chǎn)生，增加了上層神經(jīng)元的數(shù)量，并且明顯改善了小鼠的認知能力。
研究首先構(gòu)建了條件性敲入小鼠（cKI），在神經(jīng)系統(tǒng)中過表達SERPINA3，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SERPINA3能促進神經(jīng)發(fā)育過程中小鼠大腦的神經(jīng)干細胞的增殖以及oRG的產(chǎn)生。cKI小鼠出生后表現(xiàn)出大腦皮層表面積變大、皮層增厚的現(xiàn)象，以及溝回結(jié)構(gòu)的形成。對新生小鼠的大腦皮層進行單細胞測序分析，進一步證明SERPINA3過表達增加了上層神經(jīng)元的輸出。成年后的cKI小鼠和野生型相比，在行為學實驗中表現(xiàn)出更強的學習和記憶能力。
研究通過轉(zhuǎn)錄組測序還發(fā)現(xiàn)SERPINA3通過結(jié)合下游靶基因Glo1的promoter來調(diào)節(jié)其表達。Glo1作為調(diào)節(jié)丙酮醛代謝的關(guān)鍵因子，其表達上調(diào)后加速了丙酮醛的代謝，進而促進神經(jīng)祖細胞的增殖和大腦皮層的擴張和折疊。
綜上所述，該研究不僅揭示了SERPINA3對神經(jīng)干細胞增殖能力及豐度的重要作用，也闡明了大腦皮層擴張以及折疊的一種新的分子機制。
中國科學院動物研究所焦建偉研究員為論文通訊作者，博士研究生趙津悅、馮超為論文共同第一作者。該研究得到了科技部、國家自然科學基金委、科學院先導等項目的資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41421-022-00469-0
圖. SERPINA3在大腦皮層擴張和折疊中的作用模式圖
標簽： 特異基因
